19年后,印第安納·瓊斯(哈里森·福特飾)博士再次啟程,旨在將埃克托王國遺失的水晶骷髏頭骨歸還原地——傳說中,歸還圣物者將被賜予巨大力量。在瓊斯的老友奧克斯發(fā)現(xiàn)水晶頭骨前,這一切還只是傳說??蓨W克斯之后卻不知何故喪失了心智,并落入蘇聯(lián)特工隊的手中。為首的冷酷女間諜艾瑞娜(凱特·布蘭切特飾)深深著迷于所謂的神秘力量,她脅迫瓊斯一行人與其共同前往亞馬遜流域,找尋失落的黃金城??送型鯂T诿佤斆芰?,瓊斯等人和蘇軍展開酣暢淋漓的戰(zhàn)斗,其間還伴隨著沼澤、食人蟻、原始土著攻擊等致命威脅,在他們歷經(jīng)千難萬險,最終踏入密室的那一刻,世界上最奇異的景象出現(xiàn)了……