西暦2199年、地球は宇宙人?ガミラス帝國(guó)の侵略を受けていた。ガミラスは冥王星に前線基地を建設(shè)し、地球に対して遊星爆弾による無(wú)差別攻撃を加えていた。海は蒸発し地球は赤茶けた姿に変貌し、放射能汚染で地上の生物は死滅する。人類(lèi)は地下都市を建設(shè)し、地球防衛(wèi)軍を結(jié)成して抵抗を続けていたが、科學(xué)力の差の前になす術(shù)もなく、地下にも放射能汚染が進(jìn)行し、人類(lèi)の絶滅まであと一年余りと迫っていた。 　　最後の地球防衛(wèi)艦隊(duì)が、冥王星空域でのガミラス宇宙艦隊(duì)との交戦で壊滅し、人類(lèi)生存の希望は完全に潰えたかに見(jiàn)えた。しかし、この海戦の最中に外宇宙から飛來(lái)した一隻の宇宙船が火星に不時(shí)著、通信カプセルが回収される。その中にはイスカンダルから、「放射能除去裝置?コスモクリーナーDを受け取りに來(lái)るように」との救援メッセージと、航海に必要な波動(dòng)エンジンの設(shè)計(jì)図が納められていた。極秘裏に宇宙戦艦へと改造中だったヤマトに波動(dòng)エンジンが搭載され、目的が地球脫出から放射能除去裝置?コスモクリーナーDの受け取りに変わる。 　　14萬(wàn)8千光年の彼方、大マゼラン星雲(yún)のイスカンダル星に向け、1年以?xún)?nèi)に帰還しなければ人類(lèi)滅亡という狀況下、宇宙戦艦ヤマトは人類(lèi)最後の希望を託されて発進(jìn)する。 　　ヤマトはガミラス帝國(guó)と戦い、未知の宇宙空間における障害を乗り越えながら、イスカンダル星を目指して行く。